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腫瘤突變負荷（TMB）和PD-L1是PD-1/L1免疫檢查點抑制劑的重要生物標記物，對于非小細胞肺癌（NSCLC）等癌癥的免疫治療有著重要的預(yù)測和療效預(yù)后價值。研究顯示，攜帶EGFR敏感突變的NSCLC患者對PD-1免疫檢查點抑制劑往往療效較差[1]。同時，EGFR敏感突變伴隨TMB高（TMB-H）的NSCLC患者EGFR-TKI治療預(yù)后更差[2]。另有研究表明，EGFR敏感突變的晚期肺腺癌患者原發(fā)耐藥組的PD-L1表達陽性率高于疾病對照組，且在EGFR敏感突變患者治療過程中發(fā)現(xiàn)，伴隨PD-L1高表達的患者EGFR-TKI治療預(yù)后差[3]。但目前關(guān)于EGFR敏感突變伴隨TMB-H或PD-L1高表達的肺癌患者對于EGFR-TKI具體的耐藥機制還未見相關(guān)研究。
在允英醫(yī)療、南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王昕煒主任團隊以及德陽市人民醫(yī)院病理科的三方合作之下，題為“Unravelling EGFR-TKI resistance in lung cancer with high PD-L1 or TMB in EGFR-sensitive mutation”的科研論文發(fā)表于SCI雜志Respiratoty Research （IF=5.8，DOI: 10.1186/s12931-023-02656-3），該文揭示了PIK3通路異常激活可能是導(dǎo)致攜帶EGFR敏感突變且TMB-H或者PD-L1表達量高的非小細胞肺癌患者預(yù)后較差的重要因素。得益于允英自主研發(fā)的高效DNA提取技術(shù)DNAplus?和精準液相雜交捕獲技術(shù)AllNGS?打造的實體瘤全程管理產(chǎn)品Panel-639以及安捷倫公司Dako 22C3 pharmDx系統(tǒng)，我們得以窺見腫瘤細胞的基因圖譜以及PD-L1表達情況。此外，本文由南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院王昕煒主任擔(dān)任通訊作者，允英醫(yī)療CEO張道允博士擔(dān)任共同通訊作者[4]。
本研究共有339名非小細胞肺癌患者入組，其中295位為肺腺癌，其余44位為肺鱗癌?；颊咂骄挲g為61.9歲，中位年齡為64歲。為確保檢測的準確性，每位入組的患者均提供了腫瘤組織樣本以及配對血液樣本。所有患者均使用允英醫(yī)療實體瘤全程管理產(chǎn)品Panel-639，進行了腫瘤發(fā)生、發(fā)展及用藥相關(guān)的639個基因的全外顯子及部分內(nèi)含子靶向測序，并且定量分析了腫瘤細胞PD-L1表達量（TPS）。從隊列中我們發(fā)現(xiàn)攜帶EGFR敏感突變（E19del、L858R）的患者TMB更低，而PD-L1表達量高的患者則表現(xiàn)出更高的TMB。
圖1. TMB與臨床指標的關(guān)系
基于上述發(fā)現(xiàn)，我們將入組的患者分為PD-L1高表達與PD-L1低表達組（TPS ≥ 50% or TPS?<?50%），攜帶EGFR敏感突變與不攜帶EGFR 敏感突變組（有無EGFR E19del/L858突變）以及 TMB 高（TMB-H）與TMB低組（TMB-L）。通過對PD-L1高表達組和非高表達組之間突變的比較分析，我們發(fā)現(xiàn)了幾種基因的突變頻率存在顯著差異：BRAF（8% vs 0%），ALK（9% vs 1%），EGFR（42% vs 58%），PIK3CA（15% vs 6%）。
圖2.PD-L1高表達組和非高表達組的突變分析
TMB-H組和TMB-L組突變對比分析顯示，多個基因與TMB相關(guān)，例如KRAS（14%比5%），ATM（10%比3%）等，這些基因在TMB高的患者中較易發(fā)生突變，而EGFR（33% vs 55%）則在TMB低的患者中突變頻率更高，雖然EGFR在兩個組別中均是突變率排名前二的基因。進一步分析基因與基因的關(guān)系，我們發(fā)現(xiàn)在TMB-H組中，TP53與CDKN2A以及KEAP1與BRCA2之間存在顯著的相關(guān)性，而EGFR與LRP1B之間則呈現(xiàn)出互斥關(guān)系。而在TMB-L組中，EGFR與ERBB2和KRAS存在明顯互斥。
圖3.TMB高與TMB低組的突變分析
為了深入了解上述突變對腫瘤細胞的影響，我們對檢測到的基因進行了通路富集分析，結(jié)果提示PIK3通路在其中扮演了十分重要的角色。在PD-L1高表達組中，PIK3通路基因的突變頻率遠高于PD-L1低表達組（38% vs 12%）。需要指出的是，PIK3通路中突變頻率最高的基因是PIK3CA和PTEN。PIK3CA主要表現(xiàn)為H1407、E545、E542等激活突變，PTEN主要的突變類型是功能缺失突變。
圖4.PD-L1高或非高表達組的通路突變差異分析以及PI3K信號通路的差異分析
綜上所述，本文以部分攜帶EGFR敏感突變的非小細胞肺癌患者對EGFR-TKIs藥物出現(xiàn)耐藥為切入點，結(jié)合先前的研究指出PD-L1高表達或者高TMB的患者預(yù)后較差這一結(jié)論，對患者進行分組并分析不同組別之間基因圖譜的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PIK3通路的異常激活可能是導(dǎo)致這部分患者對EGFR-TKIs藥物不敏感的原因之一。這一發(fā)現(xiàn)幫助我們加深對EGFR-TKIs藥物耐藥機制的理解，并為腫瘤精準治療提供了新的見解和方向。
參考文獻：
1. Akbay EA, et al. Activation of the PD-1 pathway contributes to immune escape in EGFR-driven lung tumors. Cancer Discov, 2013. 3(12): p. 1355-63.
2. Offin M, et al. Tumor Mutation Burden and Efficacy of EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients with EGFR-Mutant Lung Cancers. Clinical Cancer Research, 2019. 25(3): p. 1063-1069.
3. Hsu KH, et al. High PD-L1 expression correlates with primary resistance to EGFR-TKIs in treatment na?ve advanced EGFR-mutant lung adenocarcinoma patients. Lung Cancer, 2019. 127: p. 37-43.
4. Ding W. et al. Unraveling EGFR-TKI resistance in lung cancer with high PD-L1 or TMB in EGFR-sensitive mutations. Respir Res25, 40 (2024). https://doi.org/10.1186/s12931-023-02656-3
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允英醫(yī)療
YUNYING
允英醫(yī)療以長三角區(qū)域為中心，輻射全中國，公司致力于打造癌癥精準診療的新型生態(tài)圈，綜合運用基因突變檢測、基因甲基化檢測、基因編輯重組等生物科技的前沿技術(shù)，全方位提供從癌癥早期精準篩查、癌癥靶向用藥檢測、癌癥治療藥物研發(fā)一體化的腫瘤精準醫(yī)學(xué)解決方案。目前在上海、浙江及青海共設(shè)有三家實驗室。
允英醫(yī)療成立至今，順利通過由國家衛(wèi)健委臨檢中心、國家病理質(zhì)控中心、美國病理學(xué)會等機構(gòu)組織的室間質(zhì)評。檢驗?zāi)芰Λ@得了美國病理學(xué)會(College of American Pathologists，CAP)認證，腫瘤核心基因檢測試劑盒通過歐盟CE認證，獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）注冊批準，且生產(chǎn)管理質(zhì)量體系獲國際ISO13485認證。目前允英已累計為近三十萬例腫瘤患者提供精準檢測服務(wù)，為國內(nèi)腫瘤精準醫(yī)療領(lǐng)域開拓者。同時允英秉承“嚴謹、高效”的理念，堅守分子診斷技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用探索，為腫瘤精準醫(yī)療與伴隨診斷領(lǐng)域的茁壯發(fā)展貢獻力量。
