YUNYING

在臨床實踐中，如何為晚期胃癌患者精準(zhǔn)匹配抗HER2治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑，仍是關(guān)鍵挑戰(zhàn)。本研究基于HER2擴(kuò)增狀態(tài)與PD-L1 CPS評分，系統(tǒng)解析了中國人群中晚期胃癌的分子分型、治療響應(yīng)特征及其預(yù)后意義。結(jié)果揭示了HER2與PD-L1之間的潛在交互，為靶向治療與免疫治療的聯(lián)合或序貫策略提供了更明確的生物標(biāo)志物支持。

近日，允英醫(yī)療旗下精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與伴隨診斷重點(diǎn)實驗室、分子醫(yī)學(xué)診斷研究院攜手海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院胃腸外科，借助于允英自主研發(fā)的DNAplus高效DNA提取技術(shù)、AllNGS精準(zhǔn)液相雜交捕獲技術(shù)Panel-639產(chǎn)品，繪制了中國人群晚期胃癌患者的分子特征圖譜，并首次提出在晚期胃癌中NGS檢測HER2擴(kuò)增與FISH（金標(biāo)準(zhǔn)）的高度一致性以及不同PD-L1 CPS陽性閾值的分子特征，對確定晚期胃癌靶向免疫治療的受益人群提供了參考（如圖1所示）。相關(guān)成果以論文“Decoding the Molecular Landscape: HER2 and PD-L1 in Advanced Gastric Cancer”發(fā)布于SCI雜志Frontiers in Immunology (IF=5.7，DOI: 10.3389/fimmu.2025.1567308)，論文通訊作者為海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院胃腸外科王偉軍主任和允英醫(yī)療CEO張道允博士¹。

本研究共納入390例未經(jīng)過系統(tǒng)治療的晚期胃癌患者，均提供了經(jīng)福爾馬林固定、石蠟包埋（FFPE）的腫瘤組織及配對血液樣本。我們采用涵蓋639個與腫瘤發(fā)生、進(jìn)展及治療反應(yīng)相關(guān)基因的大Panel下一代測序（NGS）技術(shù)，對其全外顯子及部分內(nèi)含子區(qū)域進(jìn)行靶向分析，并同步檢測PD-L1的表達(dá)水平。研究重點(diǎn)聚焦兩項具有臨床指導(dǎo)意義的關(guān)鍵靶點(diǎn)——HER2與PD-L1，結(jié)合多維分子分層手段，系統(tǒng)評估HER2擴(kuò)增與PD-L1表達(dá)在患者中的分布特征，及其與治療預(yù)后的相關(guān)性。

結(jié)論1：

NGS技術(shù)與FISH在HER2基因擴(kuò)增檢測中高度一致

HER2狀態(tài)的準(zhǔn)確判斷對胃癌的治療決策至關(guān)重要。為評估NGS在檢測HER2基因擴(kuò)增方面的準(zhǔn)確性，我們將其結(jié)果與熒光原位雜交（FISH）這一“金標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行對比。如圖2所示，NGS檢測HER2擴(kuò)增的結(jié)果與FISH高度一致：一致性99.6%，靈敏度97.0%，特異性100%，陽性預(yù)測值（PPV）99.5%，陰性預(yù)測值（NPV）100%。

結(jié)論2：

TP53突變與HER2擴(kuò)增協(xié)同影響患者預(yù)后

在胚系突變過濾后，我們共檢測到2960個體細(xì)胞突變，分布于406個基因中。主要突變類型包括錯義突變、移碼突變以及基因擴(kuò)增（圖3A）。其中，TP53為最常突變基因，突變率高達(dá)59%，顯著高于其他基因。其后依次為HER2 (19%)、LRP1B (16%)、CDH1 (14%)、ARID1A (13%)、PIK3CA (11%)、APC (9%)、ATM (7%)、KMT2C (6%) 和 PREX2 (6%)（圖3B）。值得注意的是，TP53的突變頻率在HER2擴(kuò)增樣本中顯著升高（P < 0.01）（圖3C）?；诖耍覀冞M(jìn)一步評估了TP53突變與HER2擴(kuò)增的協(xié)同效應(yīng)對患者預(yù)后的影響。生存分析顯示，同時存在TP53突變和HER2擴(kuò)增的患者，其生存率顯著低于僅攜帶TP53突變的患者，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）（圖3D）。這一發(fā)現(xiàn)提示，TP53突變與HER2擴(kuò)增可能存在協(xié)同作用，聯(lián)合驅(qū)動腫瘤進(jìn)展，并顯著影響患者預(yù)后。

結(jié)論3：

PD-L1 CPS ≥ 5患者呈現(xiàn)特征性免疫基因組景觀

根據(jù)先前的多項關(guān)鍵免疫治療臨床研究結(jié)果^2-4，我們設(shè)定了不同的PD-L1聯(lián)合陽性評分（CPS）閾值（1、5、10和20）進(jìn)行分組分析。研究結(jié)果顯示，HER2擴(kuò)增狀態(tài)與PD-L1表達(dá)之間不存在顯著相關(guān)性（圖4A）。然而，當(dāng)CPS閾值設(shè)定為5、10及20時，PD-L1陽性患者中高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H）和高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）狀態(tài)的比例顯著高于PD-L1陰性患者（圖4B）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1 CPS ≥ 5 的患者更可能伴有PI3K、TGF-β及Wnt/β-catenin等關(guān)鍵信號通路的突變（圖4C），提示這些分子機(jī)制可能在腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)控中發(fā)揮協(xié)同作用。

圖4 PD-L1 CPS不同陽性閾值的分子特征

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