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PD-L1狀態(tài)不能單獨(dú)作為晚期結(jié)直腸癌（CRC）預(yù)測免疫治療療效的生物標(biāo)志物，但它仍在一定程度上反映了腫瘤微環(huán)境，并影響預(yù)后。此外，結(jié)直腸癌在基因組水平上的高度異質(zhì)性也是療效顯著差異的原因之一。因此，結(jié)合PD-L1狀態(tài)的分子分型在晚期結(jié)直腸癌的臨床治療中可能有著重要的啟示作用。
近日，允英醫(yī)療旗下精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與伴隨診斷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、分子醫(yī)學(xué)診斷研究院攜手上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院，借助于允英自主研發(fā)的DNAplus?高效DNA提取技術(shù)、AllNGS?精準(zhǔn)液相雜交捕獲技術(shù)Panel-639產(chǎn)品，繪制了中國人群轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的分子特征圖譜，并發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)及通路相關(guān)分子亞型在晚期亞洲結(jié)直腸癌患者中的臨床意義。相關(guān)成果以論文“Clinical implications of PD-L1 expression and pathway-related molecular subtypes in advanced Asian colorectal cancer patients”發(fā)布于SCI雜志American Journal of Cancer Research (IF=5.3，PMID: PMC10915335)，論文通訊作者為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王明亮教授、允英醫(yī)療CEO張道允博士及允英醫(yī)療研發(fā)總監(jiān)鞏子英博士1。
本研究隊(duì)列由752名晚期結(jié)腸癌患者組成。入組患者均提供了經(jīng)福爾馬林固定的石蠟包埋組織及配對(duì)血液樣本，并使用AllNGS? Panel-639進(jìn)行了腫瘤發(fā)生、發(fā)展及用藥相關(guān)的639個(gè)基因（詳見產(chǎn)品簡介）的外顯子及部分內(nèi)含子靶向測序。數(shù)據(jù)經(jīng)過胚系等條件的篩選過濾，共報(bào)告了14663個(gè)基因突變。為了更深入地了解PD-L1狀態(tài)對(duì)基因突變譜的影響，我們根據(jù)PD-L1的表達(dá)水平將患者分為兩組：PD-L1陽性組（TPS ≥1）和PD-L1陰性組（TPS<1）。通過對(duì)比分析這兩組的基因突變數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)無論是PD-L1陽性還是陰性組，前10個(gè)最常突變都包括TP53、KRAS、APC、PIK3CA、LRP1B、KMT2C、FAT1和FBXW7（8/10）（圖1A-B）。如圖1C和D所示，突變共發(fā)生在 PD-L1 陰性組中更為常見。BRAF與KRAS或APC之間的相互排斥不受PD-L1分組的影響，而KRAS與TP53之間的相互排斥在PD-L1陽性組中被削弱。
圖1. PD-L1陽性和陰性組晚期結(jié)直腸癌的突變景觀圖及基因互作分析圖。
進(jìn)一步深入探究，我們發(fā)現(xiàn)了PD-L1表達(dá)狀態(tài)對(duì)腫瘤信號(hào)通路的影響。其中，RTK/RAS信號(hào)通路與PD-L1的陽性表達(dá)展現(xiàn)出正相關(guān)性，相反地，Wnt和p53信號(hào)通路則與PD-L1表達(dá)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性（如圖2A所示）。在對(duì)比不同組別的突變情況時(shí)，我們觀察到KRAS和BRAF突變?cè)赑D-L1陽性表達(dá)組患者中顯著聚集，而APC和TP53突變則主要在PD-L1陰性表達(dá)組患者中集中出現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)為我們之前觀察到的通路差異提供了進(jìn)一步的解釋和支撐（如圖2B和C所示）。
圖2.根據(jù)PD-L1表達(dá)分組的腫瘤信號(hào)通路及基因差異分析。
我們進(jìn)一步分析了這些差異基因的突變位點(diǎn)分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BRAF V600E，KRAS G12和KRAS G13突變?cè)赑D-L1陽性表達(dá)組患者中顯著發(fā)生，而APC C端突變（具體分組參考本司已合作發(fā)表的論文2）和TP53其它失活突變?cè)赑D-L1陰性表達(dá)組患者中顯著發(fā)生（圖3）。
圖3. PD-L1表達(dá)相關(guān)差異基因的突變位點(diǎn)分布頻率差異分析
鑒于TMB（腫瘤突變負(fù)荷）和MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）均已被批準(zhǔn)作為免疫治療的生物標(biāo)志物，我們深入探究了在PD-L1陽性和陰性患者隊(duì)列中，重要基因亞型內(nèi)TMB和MSI的分布情況。在PD-L1陽性隊(duì)列中，KRAS其他突變（G12和G13以外）有著更高比例高TMB值。在PD-L1 陰性患者中，TP53野生型和攜帶APC非N端和C端突變、BRAF非V600E突變、KRAS其它突變 和KRAS G13 突變的患者，有著更高比例高TMB值或MSI不穩(wěn)定性。
圖4. PD-L1陽性和陰性患者不同分子亞型的TMB和MSI分布
綜上，這些發(fā)現(xiàn)揭示了與PD-L1表達(dá)相關(guān)的腫瘤分子途徑改變，表明其可能是相應(yīng)CRC患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）耐藥的主要原因。此外，基于PD-L1表達(dá)水平和與通路相關(guān)的分子亞型對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行分層可能對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和通路靶向治療相結(jié)合的策略提供潛在啟示。
參考資料：
1. Qiu, Q., Tan, D., Chen, Q., Zhou, R., Zhao, X., Wen, W., Yang, P., Li, J., Gong, Z., Zhang, D., & Wang, M. (2024). Clinical implications of PD-L1 expression and pathway-related molecular subtypes in advanced Asian colorectal cancer patients. American journal of cancer research, 14(2), 796–808.; PMCID: PMC10915335
2. Peng, H., Ying, J., Zang, J., Lu, H., Zhao, X., Yang, P., Wang, X., Li, J., Gong, Z., Zhang, D., & Wang, Z. (2023). Specific Mutations in APC, with Prognostic Implications in Metastatic Colorectal Cancer. Cancer research and treatment, 10.4143/crt.2023.415. Advance online publication. https://doi.org/10.4143/crt.2023.415
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允英醫(yī)療以長三角區(qū)域?yàn)橹行?，輻射全中國，公司致力于打造癌癥精準(zhǔn)診療的新型生態(tài)圈，綜合運(yùn)用基因突變檢測、基因甲基化檢測、基因編輯重組等生物科技的前沿技術(shù)，全方位提供從癌癥早期精準(zhǔn)篩查、癌癥靶向用藥檢測、癌癥治療藥物研發(fā)一體化的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)解決方案。目前在上海、浙江及青海共設(shè)有三家實(shí)驗(yàn)室。
允英醫(yī)療成立至今，順利通過由國家衛(wèi)健委臨檢中心、國家病理質(zhì)控中心、美國病理學(xué)會(huì)等機(jī)構(gòu)組織的室間質(zhì)評(píng)。檢驗(yàn)?zāi)芰Λ@得了美國病理學(xué)會(huì)(College of American Pathologists，CAP)認(rèn)證，腫瘤核心基因檢測試劑盒通過歐盟CE認(rèn)證，獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）注冊(cè)批準(zhǔn)，且生產(chǎn)管理質(zhì)量體系獲國際ISO13485認(rèn)證。目前允英已累計(jì)為近三十萬例腫瘤患者提供精準(zhǔn)檢測服務(wù)，為國內(nèi)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域開拓者。同時(shí)允英秉承“嚴(yán)謹(jǐn)、高效”的理念，堅(jiān)守分子診斷技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用探索，為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療與伴隨診斷領(lǐng)域的茁壯發(fā)展貢獻(xiàn)力量。
